رمدسیویر Remdesivir یک داروی وریدی است که به RNA polymerase باند شده و تکثیر RNA ویروس را مهار می‌نماید. این دارو مجوز FDA داشته و در بیمارستان قابل تزریق به بیماران بالای ۱۲ سال با وزن بیش از ۴۰ کیلو است هرچند مجوز اضطراری برای کودکان زیر ۱۲ سال نیز دارد. البته در هیچ کارآزمایی بالینی اثر آن اثبات نشده و مطالعات جدیدتر نیز به نفع آن نیست، اما همراه با دگزامتازون برای کووید۱۹ در برخی گایدلاین‌ها مصرف می‌شود.  

دستورالعمل مصرف رمدسیویر در صورت نیاز بر اساس شدت بیماری: 

۱) بستری بدون نیاز به اکسیژن: اول استفاده از دگزامتازون یا سایر کورتون ها/ در این مورد دیتای کافی برای رد یا تایید اثرگذاری رمدسیویر وجود ندارد/ اما برای بیماران با احتمال پیشرفت بیماری همانند بیماریهای زمینه‌ایی، شاید استفاده گردد. 

۲) بستری و نیازمند به اکسیژن: رمدسیویر برای موارد نیاز به اکسیژن کم/ یا دگزامتازون و رمدسیویر برای موارد افزایش نیاز به اکسیژن / یا فقط دگزامتازون اگر امکان استفاده همزمان از رمدسیویر نباشد.

۳) بستری و نیازمند اکسیژن از طریق دستگاه high flow یا ونتیلاسیون غیرتهاجمی: استفاده از دگزامتازون/ و یا ترکیب دگزامتازون و رمدسیویر. اگر بیمار اخیرا بستری شده و سطح نیاز به اکسیژن سریعا بالا رفته و شاخص های التهابی بالاست می‌توان Baricitinib یا Tocilizumab را به یکی از دو حالت فوق اضافه نمود. 

۴) بستری و نیازمند ونتیلاسیون مکانیکال تهاجمی یا اِکمو: دگزامتازون برای اکثر موارد. اگر اخیرا در ICU پذیرش شده دگزامتازون و Tocilizumab.

البته در موارد فوق از نظر پشتوانه پژوهشی دگزامتازون در کارآزمایی های بالینی نتایج تایید شده‌ایی نسبت به رمدسیویر داده است.

رمدسیویر می‌تواند عوارض گوارشی همانند تهوع داشته و سطح ترانس آمینازها و پروترومبین تایم را بالا ببرد و یا حساسیت بدهد و در ۱۱-۶٪ موارد نارسایی تنفسی و در ۷٪ هایپوکالمی بدهد. لذا آزمایشات آنزیم‌های کبدی و Ptt پیش از درمان لازم است و اگر ALT ده برابر از حد نرمال بالاترست رمدسیویر قطع شود. ضمنا در نارسایی های کلیوی با میزان estimated GFR زیر ۳۰ بهتر است رمدسیویر استفاده نشود. در ضمن تجویز کلرکین و یا هیدورکسی کلرکین می تواند از اثر رمدسیویر بکاهد. همچنین در یک‌مطالعه بر روی ۸۶ زن باردار، رمدسیویر عارضه سختی نداد.

جالب این که علیرغم فواید احتمالی که قبلا برای رمدسیویر قائل بودند اما مطالعه جدیدتری که بر روی ۷۴۵۲ بیمار بستری که ۳۸۸۶ نفر آنها با سن متوسط ۵۹ سال رمدسیویر دریافت کرده بودند، نشان داد که رمدسیویر تقریبا بر کاهش میزان مرگ و میر در بستری‌ها، ظرف ۲۸ روز بی اثر و یا کم اثر بوده و نتوانست مدت زمان اتصال بیمار به ونتیلاسیون مکانیکال را کم کند و در عین حال در کاهش نیاز به اکسیژن نیز عملکرد مبهمی داشته است. 

نتایج یک‌ پژوهش در جولای ۲۰۲۱ توسط دکتر Ohl نیز نشان داد که ۱۲/۲٪ از مبتلایان دریافت کننده رمدسیویر در قبال ۱۰/۶٪ از دریافت کنندگان دارونما ظرف ۳۰ روز فوت کردند که حاکی از عدم وجود اختلاف معنادار و تقریبا بی اثر بودن رمدسیویر است. دکتر Ohl معتقد است اگر دلیل دیگری برای بستری شدن بیمار وجود ندارد نباید وی را بخاطر دریافت رمدسیویر بستری نمود. 

نتیجه می‌گیریم در حالیکه رمدسیویر اثر مبهمی بر درمان کووید۱۹ دارد، پس چرا در ایران در حد وسیع و بدون رعایت گایدلاین و با تحمیل هزینه های سنگین و سرگردانی بیمار، تجویز می‌شود و متاسفانه نظارت درستی وجود ندارد و گاهی با ارقام نجومی در بازارسیاه خرید و فروش می‌شود. تجویز در این سطح گسترده و بدون رعایت گایدلاین می‌تواند خطای پزشکی محسوب شود و در صورت عارضه پزشک ضامن است. 

البته هزینه تامین این دارو در چنین سطح وسیعی می‌توانست برای تامین واکسن و یا سایر تجهیزات ضروری در درمان کووید۱۹ صرف شود. وقتش رسیده تا دستگاه های نظارتی در شفاف سازی وضعیت رمدسیویر ورود نمایند و برای تجویز آن محدودیت شدید گذاشته شود و مثلا فقط متخصصین داخلی، عفونی و طب اورژانس مستقر در بیمارستان ها با رعایت گایدلاین بتوانند دستور تجویز بدهند. 

نتایج پژوهش ها نشان می‌دهد برای موارد بستری اثر دگزامتازون بسیار معتبرترست و بعید نیست در موارد بهبودی پس از تجویز رمدسیویر این دگزامتازون همراه بوده که موجب اثر گشته است.

دکتر حسن رودگری

دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی

منابع:

-Ansems et al. Cochrane library/05Aug2021

-medscape. com/viewarticle/954888

-Beigel et al. NEJM.

 2020;383:1813

-covid19treatmentguidelines.nih.gov

مقدمه:                          

سازمان غذا و دارو (FDA) مجوز استفاده از داروی تحقیقاتی رمدسیویر را برای بیماران مبتلا به ویروس کووید-19 در می 2020 صادر کرده است. این دارو برای بزرگسالان و کودکان بستری در بیمارستان با درجه بیماری شدید تجویز می­شود. اگرچه اطلاعات محدودی در خصوص ایمنی و اثربخشی این دارو داریم اما در یک کارآزمایی بالینی مشخص شده است که این دارو منجر به کوتاه شدن طول دوره درمان در برخی از بیماران شده است.

دسته دارویی:

فرآورده ضد ویروس

مکانیسم اثر:

رمدسیویر یک پیش دارو نوکلئوتیدی آدنوزین است که بعد از ورود به سلول­ها تبدیل به فرم فعال خود (نوکلئوزید تری­فسفاته) می­شود. رمدسیویر تری فسفات به عنوان یک آنالوگ آدنوزین تری فسفات عمل می­کند و برای ادغام در زنجیره RNA توسط پلیمراز RNA وابسته به SARS-CoV-2 RNA رقابت می کند، و در نتیجه منجر به تاخیر در خاتمه زنجیره در طول تکثیر RNA ویروسی می­شود. این امر به طور کلی منجر به مهار سنتز RNA می­شود.

دوز دارو:             

دوز دارو در بزرگسالان و بچه‌های با وزن ≥40kg

1.   برای بیماران نیازمند تهویه مکانیکی و یا :ECMO

لودینگ دوز 200 میلی‌گرم روز اول و سپس روزانه 100 میلی‌گرم برای 9 روز (جمعاً 10 روز درمان)

2.    برای بیماران که نیاز به تهویه مکانیکی و یا اکمو ندارند: دوز 200 میلی‌گرم روز اول و سپس روزانه 100 میلی‌گرم برای 4 روز (جمعاً 5 روز). در صورتی که بهبودی بالینی حاصل نشود درمان می‌توان 5 روز دیگر ادامه داد.

دوز دارو در کودکان با وزن بیشتر از 3/5kg و کمتر از 40kg   

روز اول 5mg/kg و از روز دوم 2.5mg/kg می‌باشد. طول دوره درمان برای بیمارانی که تهویه مکانیکی دریافت نمی­کنند 5 روز است و در صورت عدم بهبودی تا 10 روز نیز توصیه می­شود. برای بیمارانی که تهویه مکانیکی دریافت می­کنند طول دوره درمان 10 روز است.

نکته مهم: رمدسیویر برای درمان کووید-19 با شدت خفیف تا متوسط توصیه نمی­شود.

شکل دارویی و شرایط نگهداری آن:

* این دارو به شكل ویال حاوی پودر لیوفیلیزه به میزان 100 میلی‌گرم و همچنین محلول تغلیظ شده برای انفوزیون به میزان 100 میلی‌گرم می‌باشد.

* ویال‌های این دارو قبل از آماده سازی باید در دمای زیر 30 درجه سانتي­گراد نگهداری شوند (برای شرایط نگهداری، بروشور کارخانه سازنده اولویت دارد).

نحوه آماده‌سازی:

1. برای هر یک عدد ویال حاوی پودر لئوفیلیزه، ابتدا 19میلی‌لیتر آب مقطر به ویال اضافه شود.

2. بلافاصله باید برای 30 ثانیه تکان داده شود.

3. برای 2-3 دقیقه اجازه می‌دهیم تا محتویات ته‌نشین شود.

4. باید یک محلول شفاف و بدون هیچ ذره‌ای حاصل شود.

5. در صورتیکه محتویات ویال به خوبی حل نشده باشد مجدداً 30 ثانیه تکان می‌دهیم و 2-3 دقیقه فرصت استراحت داده ‌می‌شود.

6. بعد از اضافه کردن 19 سی‌سی آب مقطر محلول حاصل mg/20ml 100خواهد بود.

* این محلول آماده‌سازی شده را قبل از رقیق سازی و تجویز می‌توان حداکثر 4 ساعت در دمای اتاق و 24 ساعت در یخچال (2-8 سانتی‌گراد) نگه‌داری کرد.

نحوه رقیق سازی:

1. سرم سازگار با این دارو نرمال سالین9/0% می‌باشد.

2. هر ویال با 250 میلی‌لیتر نرمال سالین باید رقیق شود و سپس برای مدت 30-120 دقیقه انفوزیون گردد.

3. بعد از اتمام هر انفوزیون باید 30 میلی‌لیتر نرمال سالین فلاش شود.

* هر چه مدت انفوزیون بیشتر باشد احتمال ایجاد واکنش‌های حساسیتی کمتر خواهد بود.

* حتما باید قبل تجویز، ویال‌های آماده­سازی شده با نرمال سالین رقیق شوند و سپس انفوزیون شوند.

دوز دارو در نارسایی کلیوی:

تجویز دارو در GFR<30ml/min توصیه نمی‌شود.

در GFR≥30 تنظیم دوز لازم نیست.

دوز دارو در نارسایی کبدی:

1.   اینکه دارو در نارسایی کبدی نیاز به تنظیم دوز دارد یا نه هنوز مشخص نیست.

2.   در بیمارانی که قبل از شروع دارو ALT≥5ULN دارند نباید دارو شروع شود.

3.   در صورتی که حین درمان ALT≥5ULN و یا افزایش ALT با علائم و نشانه‌های التهاب کبد یا افزایش بیلی‌روبین کونژوگه، ALK یا INR همراه باشد، دارو باید قطع گردد.

مانیتورینگ حین درمان:

تست‌های کبدی و کلیوی بایستی قبل شروع درمان و روزانه چک گردد.

عوارض جانبی دارو:

عارضه­‌های شایع این دارو عبارت است از: هایپرگلایسمی، افزایش گلوکز سرم، افزایش آلانین آمینو ترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز سرم، نارسایی کلیوی حاد و کاهش GFR، تب. نکته مهم: رمدسیویر یک داروی تحقیقاتی برای درمان کووید-19 است. عارضه جانبی جدی و یا غیر منتظره ­ای که قبلاً نیز گزارش نشده است، ممکن است رخ دهد.  

تداخلات دارویی:

این دارو با هیچ داروی تزریقی دیگری نباید همزمان و از یک لاین تزریق کرد. فعلاً تنها سازگاری دارو با نرمال سالین مشخص شده‌است. 

1-مصرف همزمان رمدسویر با داروهای کلروکین یا هیدروکسی کلروکین طبق نتایج مطالعات منجر به کاهش اثرات ضد ویروس رمدسیویر می‌گردد و توصیه نمی‌شود. سایر تداخلات دارویی هنوز نامشخص است.

2- تجویز این دارو با داروهای مهارکننده p-گلیکوپروتئین مانند آمیودارون، دیلتیازم، وراپامیل،... در برخی موارد، منجربه افزایش غلظت دارو و کاهش شدید آنزیم های کبدی شده است.

بارداری و شیردهی:

* اطلاعات در زمینه تجویز این دارو در دوران بارداری کافی‌ نمی‌باشد. در مطالعات حیوانی اثرات سوئی بر جنین نداشته است.

* اطلاعات در رابطه با تجویز این دارو در دوران شیردهی و اثرات آن بر حجم شیر و جنین، فعلاً موجود نمی‌باشد. در مطالعات حیوانی دارو در شیر ترشح می‌شود.

منابع:

1: uptodate.com

2: Drugs.com

3: medscape.com